TY - JOUR T1 - Prevalence, phenotype and architecture of developmental disorders caused by <em>de novo</em> mutation: The Deciphering Developmental Disorders Study JF - bioRxiv DO - 10.1101/049056 SP - 049056 AU - Jeremy F McRae AU - Stephen Clayton AU - Tomas W Fitzgerald AU - Joanna Kaplanis AU - Elena Prigmore AU - Diana Rajan AU - AlejandroW Sifrim AU - Stuart Aitken AU - Nadia Akawi AU - Mohsan Alvi AU - Kirsty Ambridge AU - Daniel M Barrett AU - Tanya Bayzetinova AU - Philip Jones AU - Wendy D Jones AU - Daniel King AU - Netravathi Krishnappa AU - Laura E Mason AU - Tarjinder Singh AU - Adrian R Tivey AU - Munaza Ahmed AU - Uruj Anjum AU - Hayley Archer AU - Ruth Armstrong AU - Jana Awada AU - Meena Balasubramanian AU - Siddharth Banka AU - Diana Baralle AU - Angela Barnicoat AU - Paul Batstone AU - David Baty AU - Chris Bennett AU - Jonathan Berg AU - Birgitta Bernhard AU - A Paul Bevan AU - Maria Bitner-Glindzicz AU - Edward Blair AU - Moira Blyth AU - David Bohanna AU - Louise Bourdon AU - David Bourn AU - Lisa Bradley AU - Angela Brady AU - Simon Brent AU - Carole Brewer AU - Kate Brunstrom AU - David J Bunyan AU - John Burn AU - Natalie Canham AU - Bruce Castle AU - Kate Chandler AU - Elena Chatzimichali AU - Deirdre Cilliers AU - Angus Clarke AU - Susan Clasper AU - Jill Clayton-Smith AU - Virginia Clowes AU - Andrea Coates AU - Trevor Cole AU - Irina Colgiu AU - Amanda Collins AU - Morag N Collinson AU - Fiona Connell AU - Nicola Cooper AU - Helen Cox AU - Lara Cresswell AU - Gareth Cross AU - Yanick Crow AU - Mariella D'Alessandro AU - Tabib Dabir AU - Rosemarie Davidson AU - Sally Davies AU - Dylan de Vries AU - John Dean AU - Charu Deshpande AU - Gemma Devlin AU - Abhijit Dixit AU - Angus Dobbie AU - Alan Donaldson AU - Dian Donnai AU - Deirdre Donnelly AU - Carina Donnelly AU - Angela Douglas AU - Sofia Douzgou AU - Alexis Duncan AU - Jacqueline Eason AU - Sian Ellard AU - Ian Ellis AU - Frances Elmslie AU - Karenza Evans AU - Sarah Everest AU - Tina Fendick AU - Richard Fisher AU - Frances Flinter AU - Nicola Foulds AU - AndrewW Fry AU - Alan Fryer AU - Carol Gardiner AU - Lorraine Gaunt AU - Neeti Ghali AU - Richard Gibbons AU - Harinder Gill AU - Judith Goodship AU - David Goudie AU - Emma Gray AU - Andrew Green AU - Philip Greene AU - Lynn Greenhalgh AU - Susan Gribble AU - Lucy Harrison AU - Victoria Harrison AU - Rose Hawkins AU - Liu He AU - Stephen Hellens AU - Alex Henderson AU - Sarah Hewitt AU - Lucy Hildyard AU - Emma Hobson AU - Simon Holden AU - Muriel Holder AU - Susan Holder AU - Georgina Hollingsworth AU - Tessa Homfray AU - Mervyn Humphreys AU - Jane Hurst AU - Ben Hutton AU - Stuart Ingram AU - Melita Irving AU - Lily Islam AU - Andrew Jackson AU - Joanna Jarvis AU - Lucy Jenkins AU - Diana Johnson AU - Elizabeth Jones AU - Dragana Josifova AU - Shelagh Joss AU - Beckie Kaemba AU - Sandra Kazembe AU - Rosemary Kelsell AU - Bronwyn Kerr AU - Helen Kingston AU - Usha Kini AU - Esther Kinning AU - Gail Kirby AU - Claire Kirk AU - Emma Kivuva AU - Alison Kraus AU - Dhavendra Kumar AU - V.K Ajith Kumar AU - Katherine Lachlan AU - Wayne Lam AU - Anne Lampe AU - Caroline Langman AU - Melissa Lees AU - Derek Lim AU - Cheryl Longman AU - Gordon Lowther AU - Sally A Lynch AU - Alex Magee AU - Eddy Maher AU - Alison Male AU - Sahar Mansour AU - Karen Marks AU - Katherine Martin AU - Una Maye AU - Emma McCann AU - Vivienne McConnell AU - Meriel McEntagart AU - Ruth McGowan AU - Kirsten McKay AU - Shane McKee AU - Dominic J McMullan AU - Susan McNerlan AU - Catherine McWilliam AU - Sarju Mehta AU - Kay Metcalfe AU - Anna Middleton AU - Zosia Miedzybrodzka AU - Emma Miles AU - Shehla Mohammed AU - Tara Montgomery AU - David Moore AU - Sian Morgan AU - Jenny Morton AU - Hood Mugalaasi AU - Victoria Murday AU - Helen Murphy AU - Swati Naik AU - Andrea Nemeth AU - Louise Nevitt AU - Ruth Newbury-Ecob AU - Andrew Norman AU - Rosie O'Shea AU - Caroline Ogilvie AU - Kai-Ren Ong AU - Soo-Mi Park AU - Michael J Parker AU - Chirag Patel AU - Joan Paterson AU - Stewart Payne AU - Daniel Perrett AU - Julie Phipps AU - Daniela T Pilz AU - Martin Pollard AU - Caroline Pottinger AU - Joanna Poulton AU - Norman Pratt AU - Katrina Prescott AU - Sue Price AU - Abigail Pridham AU - Annie Procter AU - Hellen Purnell AU - Oliver Quarrell AU - Nicola Ragge AU - Raheleh Rahbari AU - Josh Randall AU - Julia Rankin AU - Lucy Raymond AU - Debbie Rice AU - Leema Robert AU - Eileen Roberts AU - Jonathan Roberts AU - Paul Roberts AU - Gillian Roberts AU - Alison Ross AU - Elisabeth Rosser AU - Anand Saggar AU - Shalaka Samant AU - Julian Sampson AU - Richard Sandford AU - Ajoy Sarkar AU - Susann Schweiger AU - Richard Scott AU - Ingrid Scurr AU - Ann Selby AU - Anneke Seller AU - Cheryl Sequeira AU - Nora Shannon AU - Saba Sharif AU - Charles Shaw-Smith AU - Emma Shearing AU - Debbie Shears AU - Eamonn Sheridan AU - Ingrid Simonic AU - Roldan Singzon AU - Zara Skitt AU - Audrey Smith AU - Kath Smith AU - Sarah Smithson AU - Linda Sneddon AU - Miranda Splitt AU - Miranda Squires AU - Fiona Stewart AU - Helen Stewart AU - Volker Straub AU - Mohnish Suri AU - Vivienne Sutton AU - Ganesh Jawahar Swaminathan AU - Elizabeth Sweeney AU - Kate Tatton-Brown AU - Cat Taylor AU - Rohan Taylor AU - Mark Tein AU - I Karen Temple AU - Jenny Thomson AU - Marc Tischkowitz AU - Susan Tomkins AU - Audrey Torokwa AU - Becky Treacy AU - Claire Turner AU - Peter Turnpenny AU - Carolyn Tysoe AU - Anthony Vandersteen AU - Vinod Varghese AU - Pradeep Vasudevan AU - Parthiban Vijayarangakannan AU - Julie Vogt AU - Emma Wakeling AU - Sarah Wallwark AU - Jonathon Waters AU - Astrid Weber AU - Diana Wellesley AU - Margo Whiteford AU - Sara Widaa AU - Sarah Wilcox AU - Emily Wilkinson AU - Denise Williams AU - Nicola Williams AU - Louise Wilson AU - Geoff Woods AU - Christopher Wragg AU - Michael Wright AU - Laura Yates AU - Michael Yau AU - Chris Nellaker AU - Michael J Parker AU - Helen V Firth AU - Caroline F Wright AU - David R FitzPatrick AU - Jeffrey C Barrett AU - Matthew E Hurles Y1 - 2016/01/01 UR - http://biorxiv.org/content/early/2016/06/16/049056.abstract N2 - Individuals with severe, undiagnosed developmental disorders (DDs) are enriched for damaging de novo mutations (DNMs) in developmentally important genes. We exome sequenced 4,293 families with individuals with DDs, and meta-analysed these data with published data on 3,287 individuals with similar disorders. We show that the most significant factors influencing the diagnostic yield of de novo mutations are the sex of the affected individual, the relatedness of their parents and the age of both father and mother. We identified 94 genes enriched for damaging de novo mutation at genome-wide significance (P &lt; 7 × 10−7), including 14 genes for which compelling data for causation was previously lacking. We have characterised the phenotypic diversity among these genetic disorders. We demonstrate that, at current cost differentials, exome sequencing has much greater power than genome sequencing for novel gene discovery in genetically heterogeneous disorders. We estimate that 42% of our cohort carry pathogenic DNMs (single nucleotide variants and indels) in coding sequences, with approximately half operating by a loss-of-function mechanism, and the remainder resulting in altered-function (e.g. activating, dominant negative). We established that most haplo insufficient developmental disorders have already been identified, but that many altered-function disorders remain to be discovered. Extrapolating from the DDD cohort to the general population, we estimate that developmental disorders caused by DNMs have an average birth prevalence of 1 in 213 to 1 in 448 (0.22-0.47% of live births), depending on parental age.PTVProtein-Truncating VariantDNMDe Novo MutationDDDevelopmental DisorderDDDDeciphering Developmental Disorders study ER -